หลังจากสำเร็จการศึกษาเนติบัณฑิตอังกฤษ ในปี พ.ศ. 2515 กลับมาเป็นอาจารย์ที่คณะนิติศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ 2 ปี ก่อนจะโอนย้ายไปทำงานเป็นผู้พิพากษา

ประสพสุข บุญเดช เคยดำรงตำแหน่ง ผู้พิพากษาศาลอุทธรณ์ภาค 3,ผู้พิพากษาหัวหน้าศาลจังหวัดสงขลา, ผู้พิพากษาศาลฎีกา, ผู้พิพากษาหัวหน้าคณะในศาลฎีกา, ประธานศาลอุทธรณ์ภาค 5, ประธานศาลอุทธรณ์ อธิบดีผู้พิพากษาศาลทรัพย์สินทางปัญญาและการค้าระหว่างประเทศกลาง รวมถึงการรับตำแหน่งเลขานุการรัฐมนตรีว่าการกระทรวงยุติธรรมในสมัย ศาสตราจารย์ประภาศน์ อวยชัย

ประสพสุข บุญเดช ได้รับพระบรมราชโองการโปรดเกล้า ฯ แต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่ง ศาสตราจารย์พิเศษ ในสาขาวิชานิติศาสตร์ คณะนิติศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย ตั้งแต่วันที่ 26 พฤศจิกายน พ.ศ. 2547[4] นอกจากนี้ได้รับพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งเป็นกรรมการกฤษฎีกา ตั้งแต่ พ.ศ. 2543 ถึง พ.ศ. 2551 แล้วจึงดำรงตำแหน่งประธานวุฒิสภา และได้รับการโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งเป็นกรรมการกฤษฎีกาอีกครั้ง ตั้งแต่ พ.ศ. 2555 ถึงปัจจุบัน